Em um experimento promissor em macacos rhesus (nota do tradutor – é importante salientar que o sangue destes animais é muito parecido com o nosso e foi a partir de estudos feitos com estes macacos que foi possível criar fatores de diferenciação que tornaram, em definitivo, a transfusão de sangue numa coisa segura, baseada no fator “RH+” e “RH-“; este RH é do nome da espécie Rhesus), cientistas da Universidade Emory em Atlanta têm utilizado em versão adaptada ao macaco da Entyvio vedolizumab (), uma droga usada para tratar inflamação intestinal, para produzir controle persistente da carga viral e restauração de células T em macacos que foram retirados da terapia anti-retroviral (TARV).
O controle e recuperação imune viral persistiu por 30 semanas: 14 semanas após os macacos serem retirados da TARV, mas mantidos no vedolizumab análogos – Envio e, para mais 16 semanas após este ser retirado.
Nota do tradutor, busquei pelo verbete vedolizumab na wikipedia e não encontrei, me aprofundei um pouco mais e encontrei um documento em PDF cujo link é este. De lá eu trouxe apenas o relevante para a compreensão do texto: O Entyvio é um medicamento que contém a substância ativa vedolizumab. É utilizado no tratamento de doentes adultos com colite ulcerosa (uma doença que causa inflamação e úlceras no revestimento do intestino) ou doença de Crohn (uma doença que causa inflamação do trato digestivo) na verdade, o controle de carga viral parecia continuar a melhorar ao longo de todo o período, quando os macacos foram desligados todos da terapia.
Os pesquisadores estão incertos “sobre o porquê da droga agir”, mas viu-se um aumento em um tipo particular de células conhecidas natural killer (NK) que parecem serem habilitadas pela droga de forma a poder tratar a infecção pelo HIV melhor e com uma resposta imune melhor à proteína do envelope viral do HIV, que se assemelha a uma das respostas no julgamento do estudo the RV144 HIV vaccine.
Um pequeno estudo em humanos de vedolizumab já está em andamento. [Nota do Editor: Este sim é um estudo que me anima, porque passou para seres humanos. É a fase de observação sobre a ação e eventuais complicações que a administração de uma determinada droga poderia ter em um tipo de organismo infectado com um vírus ou vivendo sobre uma outra condição]
Fundo
Vedolizumab or α4β7mAb É um anticorpo monoclonal que se liga a uma molécula da superfície celular chamado α4β7. Essa molécula torna as células mais suscetíveis à infecção pelo HIV e também os une a outra proteína no forro de pequenos vasos sanguíneos que permeiam os tecidos gastrointestinais. Uma das características da infecção pelo HIV é o início de uma maciça e nunca completamente restaurada destruição de células imunes no intestino: mesmo o início da TARV pode impedir que isso aconteça. Estes danos imunes podem ser um dos principais mecanismos da exaustão imune progressiva visto no tratamento da infecção pelo HIV.
O mecanismo de ação da droga reduz a inflamação intestinal na doença de Crohn e retocolite ulcerativa; foi licenciada como um remédio para estas condições em 2013 nos EUA e na Europa 2014. Há a esperança de que se possa fazer o mesmo contra o HIV. Os pesquisadores levantam hipótese formulada de que a α4β7mAb pode impedir que as células infectadas pelo HIV atinjam o intestino causando danos imune.
Experimentos em macacos já haviam demonstrado que a α4β7mAb teve uma promessa como uma droga de prevenção de infecção pelo HIV: em alguns animais que impedia a infecção enquanto outros ainda estavam infectados mas desenvolvido baixas cargas virais.
O estudo
No presente experimento, relatado na revista Science, 18 rhesus foram infectados com SIV, o vírus que provoca a AIDS Símia e, portanto, equivalente ao HIV. Cinco semanas após a infecção, todos eles foram submetidos à TARV. Quatro semanas depois, em onze deles foram iniciadas uma série de oito semas com de três infusões por semana da α4β7mAb adaptada a macacos Rhesus. A TARV foi interrompida após 13 semanas (18 semanas após a infecção). As infusões de α4β7mA b continuaram sem TARV até 32 semanas após a infecção (14 semanas sem TARV). Em seguida foi retirada a terapia de os “sujeitos” do experimento, que prosseguiu até 50 semanas após a infecção (16 semanas de terapia em todos).
Os outros oito macacos receberam infusões de controle de proteína não específica de imunoglobulina G (IgG), uma das proteínas que fornece a estrutura básica de anticorpos, mas imunologicamente inativas.
Inicialmente todos os animais tinham, após serem infectados pelo SIV (…) uma elevação da carga viral do SIV em cerca de um milhão de cópias/ml, mas estavam com as cargas virais completamente totalmente suprimidas com a TARV e após a TARV ser retirada, as cargas virais rapidamente saltaram para valores anteriores nos oito macacos de controle do estudo.
Em onze macacos que receberam a α4β7mAb, três desenvolveram uma resposta de anticorpos anti– α4β7mAb; em outras palavras, seus corpos rejeitaram a α4β7mAb e se tornaram resistentes a seus efeitos.
Nos outros oito, três macacos suprimiram a CV (carga viral abaixo de 50 cópias/ml) por todas as 30 semanas sem TARV. Nos outros cinco, foram inicialmente vistos rebotes viral transitórios.
A carga viral nos oito macacos em média 6300 cópias/ml nas primeiras quatro semanas após a retirada da TARV, entre as semanas 18 e 22, e variou entre indetectável e 200 cópias/ml posteriormente até a 42ª semana do experimento. Contudo nas últimas três amostras colhidas na 44ª, 46ª e 50ª semanas, nenhum dos oito macacos tinham uma carga viral maior de 50 cópias/ml (cargas virais indetectáveis neste padrão de estudos – há que se observar que, no Brasil, a mensuração da carga viral poderia demonstrar 10 copias de RNA, pois nossos exames são mais acurados e só não “enxergam a carga viral” se a mesma estiver abaixo de 40. Não foi detectada o DNA do SIV (Vírus da Imunodeficiência Símia) intracelular em qualquer animal no período em que foram desligados de todo e qualquer tratamento.
Contagem de células CD4 nos macacos tratados com α4β7mAb aumentou de um nível de cerca de 500 células/mm3 a quase 2000 células/mm3 (!!!), que era o nível antes da infecção inoculada. Houve um aumento relativo e particularmente forte nos tipos de células T chamados “células de memória”.
Um PET scan dos macacos mostrou que algo inesperado aconteceu.
Tinha sido assumido que, como acontece no tratamento para a doença de Crohn, a α4β7mAb iria parar o trafego de células T para o intestino. E, em vez disso, o que se viu foi um general de repovoamento de células T essencialmente não infectadas em todo o tecido imune incluindo o intestino. Os pesquisadores fizeram a observação que “não sabiam” se a carga viral foi sendo controlada por uma resposta mais eficaz das células T, ou se a carga viral controlada das células T permitiu o repovoamento do intestino pelas células T. (Nota do Editor: Olhando assim, para o próprio abdome, não parece perceptível a melhora; isso até você descobrir que todo o tecido intestinal desdobrado e estendido cobre cerca de um Hectare e isso, trocando em miúdos, é a área de um campo de futebol oficial (…))
No entanto havia sugestões de que α4β7mAb poderia ter produzido uma interessante série de alterações imunológicas protegendo as células T intestinais de outras infecções. Estas alterações, incluída um particular aumento de um tipo de células natural killer (NK) chamadas células secretoras de citocinas (Citocina é um termo genérico empregado para designar um extenso grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes): estes também expressam a α4β7e isso pode ter sido potencializado para produzir uma resposta imune mais eficiente por ter o bloqueio pela α4β7. A proteção de certas citocinas (citocinas imunes circulantes de mediação de produtos químicos) aumentou, incluindo ácido retinóico e a interleucina-10, enquanto que um painel inteiro de citocinas inflamatórias incluindo o dímero D, interleucina 1β, uma proteína induzida pelo interferon γ e dois produtos químicos associados com “vazamentos intestinais”, todos diminuíram.
Testes de reatividade imune mostraram que animais tratados todos tiveram respostas imunes a uma parte da superfície do HIV proteína chamada o V2 loop, considerando que apenas três dos animais de controle também o fez, mas elas foram respostas fracas. É interessante notar que uma resposta imune específica semelhante foi vista como uma resposta protetora vista no estudo da vacina RV144 contra o HIV.
Implicações e reações
Os pesquisadores dizem que ainda estão perplexos pelas respostas imunes vistas e o seu efeito na realização de novas experiências. No entanto, um pequeno estudo com humanos de vedolizumab em 20 pessoas já começou no Institutos Nacional de alergias e doenças infecciosas (O NIAID) em Bethesda, Maryland.
É importante ressaltar que os resultados de drogas moduladoras imunes em macacos nem sempre têm sido replicados em humanos com sucesso. Os macacos foram tratados na infecção precoce, considerando que o estudo em humanos está a acontecer em pessoas cronicamente infectadas que podem apresentar mais de um desafio. A resposta imune anti-HIV vistas foi impressionante, mas não tão particularmente forte. E há o problema de que três dos macacos que montaram uma resposta imune ao próprio análogo vedolizumab, tornando-o ineficaz.
Esta também não é uma cura completa: os blipes da carga viral vistos fora da TARV sugerem que a α4β7mAb foi suprimindo o SIV, mas não tinha necessariamente libertado os macacos totalmente, e quanto tempo o efeito perduraria para além de 16 semanas ao longo da terapia ainda é desconhecido.
No entanto, este é um resultado surpreendente. Em um comentário oficial, a Science refere que as reações dos outros cientistas têm variado de “Fascinante” a “um completo primeiro passo” ou “demasiado incrível para ser real.”
O diretor NIAID Anthony S. Fauci disse que “os resultados nos afetaram” e eles foram impressionantes.”
Os pesquisadores da cura do HIV ficaram todos intrigados; Rafick-Paul Sékaly da Case Western University em Cleveland comentou: “Que a notícia vai orientar a pesquisa em sentido completamente novo.” Mas Sharon Lewin da Universidade de Melbourne emitiu o aviso que “poderá ser apenas um capricho do modelo símio.”
Em um artigo separado, o pioneiro em pesquisas com HIV, Robert Gallo, fala da necessidade de abordagens de cura do HIV que levem a carga viral para baixo, em vez de estimular a resposta do organismo ao HIV, chamando-os “acalmar e abordagens soneca” em vez de “Chutar e matar“. Ele cita the trial of the tat inhibitor didehydro-cortistatin A como exemplo.
O estudo com o vedolizumab pode vir a ser um exemplo da mesma coisa.
O veredicto de Anthony S. Fauci?
“Vamos descobrir muito em breve se tudo isso é um bando de besteiras ou realmente funciona.”
🙂
Gus Cairns
Publicado em: 14 de outubro de 2016
Traduzido do original no AIDSMAP em Crohn’s disease drug produces long-lasting viral undetectability and T-cell restoration off treatment in monkeys por Claudio Souza em 17 de Outubro de 2016
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